此后，安条克四世在雅典生活，在公元前175年他哥哥被政府大臣赫利奥多鲁斯（Heliodorus）刺杀时还在那里。
赫利奥多鲁斯之后成为摄政王，实际掌握了政权。
这种情况并没有持续很久。
在欧迈尼斯二世（Eumenes II）国王的帮助下，安条克四世从雅典出发，穿过小亚细亚，于公元前175年11月抵达叙利亚。
塞琉古的合法继承人德米特里乌斯仍在罗马做人质，因此安条克四世自称为王，宣称与塞琉古的另一位儿子（一个名叫安条克的婴儿）共同摄政。
（塞琉古四世的儿子安条克后来于公元前170年去世，可能是被安条克四世谋杀。）
安条克四世营造了一个奢华和慷慨的统治者形象。
他在安条克（Antioch）的街头向普通人散发金钱；给陌生人送上意外的礼物；向雅典的宙斯神庙（Temple of Zeus）和德洛斯（Delos）的祭坛捐款；在安条克的郊区达夫尼（Daphne）举行了大规模的西方军事部队游行；并与贵族举行奢华的宴会，使用最好的香料、衣物和食物。
他还用雇佣军补充塞琉古军队。
所有这些都花费了塞琉古的国库，但显然帝国能够征收足够的税收来支付这些费用。
他的古怪行为还包括与普通人意外的互动，例如出现在公共浴室、申请市政职位。
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安条克四世·埃皮法尼斯在即位后努力维持与罗马共和国的良好关系，公元前173年派遣使团前往罗马，带去188年《阿帕梅亚条约》（Treaty of Apamea）尚未支付的一部分赔偿。
在那里，使团成功与罗马达成了友好与同盟的新条约，这在很大程度上得益于安条克是靠欧迈尼斯二世（Eumenes II）的支持登上王位的，而欧迈尼斯是罗马在该地区的主要盟友。
公元前170年，托勒密六世·菲洛美托尔（Ptolemy VI Philometor）的监护人要求归还科尔·叙利亚（Coele-Syria），并在假设安条克谋杀了他的侄子后，向塞琉古王朝宣战。
然而，安条克提前得到了攻击的警告，做了充分的准备。
他已经集结了军队并将其部署到位。
当埃及军队离开佩卢西姆（Pelusium）时，安条克四世及其塞琉古军队立刻发动攻击，将其击败。
塞琉古军随后占领了佩卢西姆，从而获得了补给并能够进入整个埃及。
他向埃及本土推进，征服了除了亚历山大（Alexandria）以外的所有地区，并俘获了托勒密王。
这在一定程度上是因为罗马（托勒密埃及的传统盟友）当时正陷入第三次马其顿战争（Third Macedonian War），不愿意在其他地方介入。
为了避免激怒罗马，安条克允许托勒密六世继续作为傀儡王在孟菲斯（Memphis）统治。
安条克撤退后，亚历山大选择了新的国王，他是托勒密的一个兄弟，也名为托勒密（VIII Euergetes）。
托勒密兄弟和解并同意共同统治埃及，而不是进行内战。
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